Les maladies génétiques

Les maladies génétiques ont pour caractéristique principale d’être provoquées par un « défaut » propre à l’organisme, et non par un agent extérieur. En effet, nous sommes fabriqués à partir d’une « notice de montage », le génome. Si cette « notice » comporte une erreur, celle-ci aura pour conséquence un « défaut de construction » de l’organisme.

Le génome est formé par l’ensemble des gènes de l’individu. Un gène est une unité fonctionnelle qui code une protéine qui elle-même gouverne un caractère (voir fig. 1). Les gènes sont portés par la molécule d’ADN située dans le noyau de la cellule (voir fig. 2). A chaque gène correspond une position physique sur la molécule d’ADN : cette position physique est appelée locus. Il est important de comprendre que chacune de nos cellules contient l’ensemble de nos gènes, mais ne les utilisent pas tous. A chaque type de cellule correspond une série de gènes qui sont utilisés, quand les autres restent silencieux : on dit que les gènes utilisés s’expriment et que les gènes silencieux ne s’expriment pas.

Physiquement, l’ADN a l’allure d’une double hélice, formée de 2 brins enroulés l’un autours de l’autre (voir fig. 2), mais aucun appareil ne permet de la voir réellement. Des protéines structurent cette double hélice. L’ensemble ADN / protéines forme un chromosome. L’homme possède 23 paires de chromosomes. En effet, chaque gène est présent en double exemplaire dans nos cellules : chaque chromosome d’une paire porte l’une des deux copies. Chez l’homme, on distingue 22 paires d’autosomes, et 1 paire de chromosomes sexuels (ou gonosomes) ; chez le chat, on compte 18 paries d’autosomes et 1 paire de chromosomes sexuels. La paire de chromosomes sexuels définit le sexe de l’individu : les filles ont deux chromosomes X, tandis que les garçons ont un chromosome X et un chromosome Y. Il est possible de visualiser l’ensemble des chromosomes d’un individu sur un caryotype (voir fig. 3). L’établissement du caryotype permet de détecter la présence d’une éventuelle anomalie chromosomique. L’anomalie chromosomique la plus connue chez l’homme est la trisomie 21, caractérisée par la présence anormale d’un troisième chromosome 21. La paire de chromosomes sexuels peut aussi être touchée : on retiendra le syndrome de Klinfelger et le syndrome de Turner. D’autres anomalies touchent uniquement un fragment d’un chromosome qui va venir s’ajouter au chromosome d’une autre paire : on parle alors de translocation. Certains cancers sont provoqués par une telle anomalie. Les anomalies chromosomiques constituent la première classe de maladies génétiques.

La seconde classe de maladies génétiques regroupe les maladies due à un défaut dans la structure d’un gène. Il s’agit des maladies géniques. Les myopathies et la mucoviscidose chez l’homme rentrent dans ce cas. Chez le chat, les maladies les plus connues sont l’amyloïdose, la PKD (Maladies Polykystique des Reins, également appelé MPR pour les formes humaines) et la HCM ( ou Cardiomyopathie Hypertrophique).

Une maladie génétique peut être héréditaire, c’est à dire transmissible de parent à enfant, ou somatique, c’est à dire survenir sporadiquement dans la population. Les maladies génétiques somatiques s’expliquent par une mutation survenant lors de la division cellulaire, ou mitose. En effet, chaque cellule de notre organisme contient exactement la même information génétique, ce qui implique qu’avant de se diviser en 2 cellules filles, une cellule doit recopier son information génétique (la fameuse « notice »): c’est à ce stade que survient la mutation, qui correspond à une erreur de copie. La cellule fille qui hérite de la copie déficiente va ensuite la transmettre à toute sa descendance : on parle d’un clone cellulaire, ou encore d’une lignée cellulaire. Si l’erreur touche un gène nécessaire pour le type de la cellule touchée, alors, on verra apparaître les symptômes de maladie. Le résultat d’une mutation somatique est que l’individu est alors constitué de deux populations cellulaires : une population contenant l’information génétique initiale, et une autre population portant la mutation. On parlera alors d’un individu mosaïque. Les maladies génétiques somatiques ne sont jamais transmissibles à la descendance.

A l’inverse, les maladies génétiques héréditaires, elles, se transmettent à la descendance : la mutation est présente dans l’ensemble des cellules du corps, et en particulier dans les gamètes ou cellules sexuelles. Toutefois, de par le mode d’expression de ces copies mutées, un descendant qui en héritera ne sera pas nécessairement malade. Pour déterminer si un individu exprimera ou non la maladie, il faut prendre en compte la récessivité ou la dominance de la copie mutée. Nous abordons ici des notions générales de déterminisme génétique. Quelles sont les lois qui permettent de comprendre comment nos gènes gouvernent nos caractères physiques ?

Nous avons vu plus haut que chaque gène est présent en double exemplaire. Un gène peut prendre plusieurs formes ou allèles. Lorsque les deux copies du gène sont identiques – même allèle – l’individu est dit homozygote ; lorsqu’elles sont différentes – deux allèles différents – l’individu est dit hétérozygote. Chez un individu homozygote, le gène s’exprime toujours sous la forme sous laquelle il est présent chez cet individu. Le problème en revanche se pose de savoir quel est l’allèle qui va s’exprimer, c’est-à-dire qui va prendre le dessus, chez l’individu hétérozygote. Le rapport de dominance / récessivité entre les allèles détermine quel est l’allèle qui va être exprimé : chez un hétérozygote, l’allèle qui s’exprime est dit dominant sur l’allèle qui ne s’exprime pas, qui, lui, est récessif. La plupart des maladies génétiques sont dues à des allèles récessifs. Un allèle récessif ne s’exprime que chez l’homozygote.

Un individu hérite une des copies de sa mère et l’autre de son père. Dans le cas d’une maladie génétique due à un allèle récessif, et la mère, et le père, doivent donc transmettre cet allèle à leur enfant. Plusieurs cas de figure peuvent se présenter :

· L’individu est malade : il est homozygote pour l’allèle délétère.

· L’individu est sain, mais pourtant, sa descendance est malade : il porte l’allèle délétère mais ne l’exprime pas, c’est-à-dire qu’il est hétérozygote pour l’allèle délétère. On dit qu’un tel individu est un porteur sain.

· L’individu est sain et aucun de sa descendance n’est malade : il ne porte pas l’allèle délétère.

Dans le cas d’une maladie due à un allèle dominant, en revanche, tous les porteurs sont malades. C’est le cas de certaines MPR chez l’homme, et de l’une des formes de PKD chez le chat. Toutefois, alors que certains individus vont en mourir très jeunes, d’autres vont survivre plus longtemps : on parle alors d’expressivité variable de l’allèle délétère. L’expressivité variable correspond à la variabilité du degré d’affection d’un individu à l’autre. Les MPR se caractérisent par l’apparition de kystes sur les reins. Les individus naissent parfaitement sain, mais au fur et à mesure du vieillissement, des kystes apparaissent et deviennent de plus en plus gros, jusqu’à détruire complètement la fonction rénale. La variabilité, pour ces maladies, réside dans la rapidité d’évolution et la grosseur des kystes.

D’autres maladies génétiques présentent une pénétrance incomplète. La pénétrance correspond à la proportion d’individu porteurs de l’anomalie génétique qui développent réellement la maladie. On parle de pénétrance totale lorsque tous les porteurs sont malades, et de pénétrance incomplète dans le cas contraire. Certaines maladies présentent une pénétrance incomplète lorsque l’allèle délétère est présent à un seul exemplaire, et une pénétrance totale lorsque l’individu est homozygote pour l’allèle délétère.

D’autre part, il faut distinguer les notions de maladie congénitale et de maladie génétique. Une maladie congénitale est visible dés la naissance ; elle peut avoir une origine génétique ou traumatique. Réciproquement, une maladie génétique peut-être congénitale, comme dans le cas, par exemple, de l’hémophilie, ou se développer beaucoup plus tardivement, comme dans les cas d’amyloïdose.

Enfin, beaucoup d’affection ont une cause extrêmement floue. Pour certaines, le déterminisme va être polygénétique, c’est-à-dire du sous le contrôle de plusieurs gènes : posséder un allèle délétère pour l’un de ces gènes ne suffit pas pour développer la maladie. Le plus fréquemment, une composante environnementale vient s’ajouter à la composante génétique : on parlera alors de susceptibilité génétique. La susceptibilité génétique correspond à l’augmentation du risque de développer une maladie, par rapport au risque moyen de la population. Chez l’homme, le diabète de type II est un excellent exemple de susceptibilité génétique : les individus prédisposés ont un risque de 60% de développer du diabète, contre 2 à 3% pour un individu non prédisposé. Beaucoup de cancers présentent aussi une susceptiblité génétique, le plus médiatisé étant le cancer du sein chez la femme.

Nous avons vu ici les affections à déterminisme génétique, mais en condition de vie réelle, pour beaucoup de maladies, les facteurs génétiques et environnementaux se combinent pour déclencher la maladie qui présente un déterminisme multifactoriel. Devant autant de complexité, l’individu lambda est souvent démuni. Les hôpitaux ont donc mis en place des services de « consultation génétique » où conseils, information et diagnostics sont prodigués. Ces services travaillent en étroite collaboration avec les laboratoires de génétique et de cytogénétique.